Interventi optogenetici e farmacologici collegano i neuroni dell’ipocretina all’impulsività nei topi

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 74 (2023) Citare questo articolo

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I neuroni nell’ipotalamo laterale che esprimono il neuropeptide ipocretina, noto anche come orexina, sono noti modulatori critici della stabilità dell’eccitazione. Tuttavia, il loro ruolo nelle diverse componenti del costrutto dell’arousal, come l’attenzione e il processo decisionale, è poco compreso. Qui studiamo la dinamica del circuito neuronale dell'ipocretina durante l'impulsività dell'azione di arresto in un'attività Go/NoGo nei topi. Mostriamo che l'attività neuronale dell'ipocretina è correlata all'anticipazione della ricompensa. Abbiamo quindi valutato il ruolo causale dell'attività neuronale dell'ipocretina utilizzando l'optogenetica in un'attività Go/NoGo. Mostriamo che la stimolazione dei neuroni dell'ipocretina durante il periodo di attivazione aumenta notevolmente il numero di risposte premature. Questi effetti sono imitati dall’anfetamina, ridotti dall’atomoxetina, un inibitore dell’assorbimento della norepinefrina, e bloccati da un antagonista selettivo del recettore 1 dell’ipocretina. Concludiamo che i neuroni dell'ipocretina hanno un ruolo chiave nell'integrazione degli stimoli salienti durante la veglia per produrre risposte appropriate e tempestive a segnali gratificanti e avversivi.

Le Ipocretine (Hcrts), note anche come orexine, sono due neuropeptidi derivati ​​dallo stesso precursore1,2. I neuroni che producono peptidi Hcrt sono limitati all'area ipotalamica laterale, ma le loro proiezioni si estendono ampiamente in tutto il cervello3. Studi precedenti hanno dimostrato che l'integrità del sistema Hcrt è essenziale per la stabilità dell'eccitazione; la perdita dei neuroni Hcrt nei cani, nei topi e negli esseri umani provoca narcolessia con cataplessia. Si ritiene che questa stabilità venga esercitata integrando molteplici variabili provenienti dalle connessioni ipotalamiche locali e dalle afferenze dell'ippocampo, del setto e dell'amigdala4.

Oltre al ruolo dimostrato nelle transizioni dello stato di eccitazione, molteplici linee di evidenza hanno collocato il sistema ipocretina/orexina come un importante relè nell'elaborazione della ricompensa cerebrale5,6. Noi e altri abbiamo dimostrato che l'antagonismo Hcrt R riduce la motivazione a cercare una ricompensa7 e blocca la reintegrazione dello stress nella ricerca di cocaina8,9. Questo effetto è probabilmente dovuto a un aumento duraturo dell'eccitabilità dopaminergica indotto dal rilascio di Hcrt10,11,12 attraverso la segnalazione HcrtR113,14.

L'impulsività, spesso definita come un'azione senza premeditazione o considerazione delle conseguenze, è una caratteristica essenziale di numerose condizioni psichiatriche tra cui la dipendenza e il disturbo bipolare15,16. Un’importante caratteristica comune dell’eccitazione e della dipendenza risiede nell’integrazione di segnali salienti per prendere decisioni appropriate e orientate agli obiettivi. Abbiamo precedentemente dimostrato che l'attività dei neuroni Hcrt è correlata all'esposizione a stimoli di valenza sia positiva che negativa17,18. Tuttavia, non è noto se l’attività Hcrt suscitata da tali stimoli abbia qualche effetto sul processo decisionale. Qui abbiamo studiato il ruolo dell'attività Hcrt nel processo decisionale e nell'impulsività dell'azione modulando il sistema Hcrt utilizzando la farmacologia e l'optogenetica durante un compito Go/NoGo stabilito.

Abbiamo utilizzato la fotometria delle fibre per monitorare l'attività dei neuroni Hcrt in un'attività Go/NoGo. Abbiamo addestrato topi knockin Hcrt-IRES-cre18 sul compito Go/NoGo con una precisione fino al 70%, infuso un vettore virale che codifica GCamp6f e impiantato una fibra ottica nell'ipotalamo laterale (Figura 3 supplementare). Abbiamo registrato l'attività neuronale Hcrt durante l'attività Go/NoGo e analizzato offline il cambiamento del segnale durante le transizioni tra le fasi dell'attività (Precue, Go e NoGo Cues, Reward, ITI). Come mostrato nelle Figure 1A e D, le risposte del calcio tendevano ad aumentare durante la transizione dai periodi di pre-segnale a quelli di segnale, in particolare negli animali che rispondevano correttamente al segnale Go (Tempo x Interazione di transizione F (1,4) = 2,69, p = 0,10 ). Le tracce Go corrette erano significativamente diverse da Precue (Fig. 1D; p = 0,03). Questo segnale è in contrasto con i bassi livelli di attività osservati durante il periodo NoGo Cue (Fig. 1B). Gli animali che hanno avuto risposte errate hanno mostrato differenze moderate ma significative nei segnali del calcio dopo l'esposizione al segnale, coerenti con una risposta a stimoli salienti18. I segnali di calcio sono aumentati progressivamente durante il periodo Go Cue e hanno raggiunto livelli di picco in coincidenza con la consegna di una ricompensa (Fig. 1B) (Tempo F (1,4) = 9,27, p = 0,04). Al contrario, il profilo di attività del calcio dei neuroni Hcrt è rimasto basso durante il segnale NoGo, ma ha mostrato anche un picco immediatamente dopo il nosepoke. Anche la transizione dalla ricompensa alla fine della prova nel periodo di intervallo tra le prove ha mostrato un picco di attività (Fig. 1C, F) (Tempo F (1,4) = 7,88, p = 0,048), ma entrambi sono corretti I gruppi Go e NoGo hanno mostrato risposte simili (Tempo x Transizione F(1,4) = 0,007, p = 0,94). Nessun segnale fluorescente è stato rilevato nei topi wild-type (Hcrt-IRES-cre-) (Figura 1 supplementare).